普林斯顿大学的科学家发现了对生命基本功能至关重要的蛋白质中被忽视的部分

普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所和华盛顿大学的研究人员的一项新研究表明，蛋白质凝析物(如图所示)对细胞中基因表达的过程至关重要，凝析物的形成取决于蛋白质的内在无序区域。来源:Amy Strom，普林斯顿大学

近年来的研究表明，蛋白质的内在无序区(IDRs)对染色质调控和基因表达至关重要压力。这些idr的突变影响细胞功能，尤其是人cBAF复合物。

根据教科书，蛋白质的工作原理是折叠成稳定的3D形状，就像乐高积木一样，与其他生物分子精确匹配。

然而，这种对蛋白质的描述，“生物学的主力”，并没有讲述整个故事。大约一半的蛋白质上挂着粘稠的、非结构化的小块，被称为内在无序区(idr)。

由于idr具有更动态的“变形”几何形状，生物学家通常认为它们与其他生物分子的匹配不可能像折叠的那样精确，因此，假设这些线状实体对整体蛋白质功能的贡献可能不那么显著。

现在，一个多机构合作已经揭示了细胞生物学的一个关键方面是如何由idr控制的。他们最近发表在《细胞》(Cell)杂志上的研究表明，idr具有特定且重要的相互作用，在染色质调节和基因表达中发挥核心作用，这是每个活细胞的基本过程。

研究人员专注于人类cBAF复合物的紊乱区域，这是细胞核中一组多组分的蛋白质，它可以打开细胞内被称为染色质的密集卷曲的DNA，使DNA上的基因得以表达并转化为蛋白质。

cBAF亚基ARID1A和ARID1B家族的idr突变在癌症和神经发育障碍中非常常见，导致染色质重塑和基因表达失控，这表明idr绝非无关重要的额外因素。

特别的是，这项研究揭示了idr会形成一种叫做冷凝物的小液滴，从周围的细胞液体中分离出来，就像水滴在水中一样。在这些凝聚物中发生的特定相互作用允许蛋白质和其他生物分子聚集在特定的位置进行细胞活动。

虽然科学家们已经证明冷凝物执行了无数的任务，但不知道这些特殊的液滴是否在染色质重塑中起任何作用，也不知道它们的特定氨基酸序列是否具有特定的功能。

来自普林斯顿大学、丹娜-法伯癌症研究所和圣路易斯华盛顿大学的研究人员合作研究了ARID1A/B IDRs中不同突变对cBAF蛋白复合物形成凝聚体和招募基因表达所需的伴侣蛋白的能力的影响。

研究中检测的一些突变与癌症或神经发育障碍有关。这些结果提供了对这些突变如何导致细胞过程出错的见解，并可能形成新的治疗策略的基础。

该研究的联合首席作者艾米·斯特罗姆说:“我们第一次证明，本质上无序的区域对关键的染色质重塑复合体(cBAF复合体)的运作至关重要。”“我们的发现应该适用于一般的idr，并可能对细胞如何做它们所做的一切产生重大影响。”

斯特罗姆与哈佛医学院前博士生阿金卡娅·帕蒂尔共同撰写了这份报告。Strom是资深作者Clifford Brangwynne实验室的博士后研究员，Clifford Brangwynne是普林斯顿大学1992年June K. Wu的工程学教授，也是Omenn-Darling生物工程研究所所长;和帕蒂尔在资深作者之一、丹娜-法伯癌症研究所和哈佛医学院儿科肿瘤学副教授Cigall Kadoch的实验室工作，他的实验室长期对人类健康和疾病中的染色质重塑感兴趣。

帕蒂尔说:“IDR序列中与疾病相关的细微扰动改变了基因组中这种主要染色质重塑器的功能，其程度令人惊讶，这促使我们探索了氨基酸语法特异性变化的基础。”

Brangwynne的实验室多年来一直在研究无序序列及其在凝聚物形成中的作用，他说:“内在无序区域在人类和其他生物蛋白质的庞大目录中无处不在，它们在生理学和疾病中发挥着核心作用，我们刚刚开始了解。”

Kadoch说:“我们的发现不仅揭示了cBAF染色质重塑复合物的机制，这是肿瘤学的首要目标之一，而且还揭示了迄今为止知之甚少的IDR蛋白序列的序列特异性的固有性质。”“这些发现为冷凝物及其成分的治疗靶向提供了重要的新基础。”

参考文献:Ajinkya Patil、Amy R. Strom、Joao A. Paulo、Clayton K. Collings、Kiersten M. Ruff、Min Kyung Shinn、Akshay Sankar、Kasey S. Cervantes、Tobias Wauer、Jessica D. St. Laurent、Grace Xu、Lindsay A. Becker、Steven P. Gygi、Rohit V. Pappu、Clifford P. Brangwynne和Cigall Kadoch，《细胞》2023年10月3日。DOI: 10.1016 / j.cell.2023.08.032

这项工作得到了霍华德休斯医学研究所、空军科学研究办公室、圣裘德儿童研究医院、马克癌症研究基金会和国家科学基金会的部分支持。